srijeda, 24. listopada 2012.

Etiopatogeneza metaboličkog sindroma


Etiologija MS je složena i na nju utiču genetski, okolišni rizični faktori i njihovo međudjelovanje (Kolovou i sar., 2007).  Teško je jednoznačno odrediti koji faktor uzrokuje MS, ali sigurno je da to ne može biti isključivo jedan faktor, poput npr. IR (Grundy, 2008). Etiologija MS nije u potpunosti poznata, ali postoje jasni dokazi o učincima centralnog tipa gojaznosti, IR i upale niskog stepena na pojavu MS (Alberti i sar., 2005).

 Danas se smatra da je osnovni poremećaj u MS rezistencija tkiva na djelovanje insulina, koja dovodi do kompenzatorne hiperinsulinemije, sekundarnog poremećaja koncentracija lipida u plazmi i porasta arterijskog krvnog tlaka (Goran i sar., 2003).
Patofiziologija MS  je samo djelomično razjašnjena. Većina pacijenata su starije životne dobi, gojazni, smanjene fizičke aktivnosti i imaju određeni stepen IR (Pollex i Hegele, 2006; Poulsen i sar., 2001; Groop i Leif, 2000; Bouchard, 1995; Katzmaryk i sar., 2003).
Genetski faktori
Istraživanja koja su se bavila genetskom osnovom MS su brojna i ukazuju na to da je MS poligenska i multifaktorijalna bolest uslovljena složenim međudjelovanjem brojnih gena i faktora okoline, zbog čega istraživanje njezine genetske podloge i danas predstavlja velik  izazov (Stein i sar., 2003). Neke populacije su pokazale genetsku podložnost za razvoj MS (Blaton i sar., 2008). Identificirane su brojne regije genoma i kandidatni geni koji pokazuju povezanost s MS i njegovim komponentama (Arya i sar., 2002;  Stein i sar., 2003; Goldin i sar., 2003; Ng i sar., 2004; Cai i sar., 2004). Uprkos mnogim istraživanjima, postoji malo genetskih varijanti koje su snažno i nedvosmisleno povezane s MS (McCarthy, 2007). Medutim, niti jedno dosadašnje istraživanje nije se zasnivalo na cjelogenomskom pristupu (engl. genome-wide association study), koji se trenutno smatra najboljim načinom za pronalaženje gena za hronične nezarazne bolesti (Pennisi, 2007).
U istraživanju genetske podloge MS treba uzeti u obzir i faktore koji mogu promijeniti učinak pojedinih gena, što se posebno odnosi na spol jer je pokazano da postoji različitost genetskih uticaja kod muškaraca i žena (engl. gene by sex interaction). Otkrivena su različita područja genoma koja su spolno specifična i povezana sa sklonošću za razvoj nekih od komponenti MS i faktora rizika koji su povezani s MS, poput BMI, IR i dislipidemije (McCarthy, 2003).

Dob i spol
Porast prevalence MS s dobi opisan je u mnogim epidemiološkim istraživanjima, (Marković i sar., 2007; Brunner i sar., 1997), a postoje i značajne razlike u prevalenci MS prema spolu (Grundy, 2008). Rizik za razvoj MS i njegovih komponenti raste s dobi (Alexander i sar., 2008). Taj rizik povezan s dobi može se objasniti promjenama u koncentraciji spolnih hormona i njihovim ulogama u organizmu, npr. kod žena u menopauzi se događaju promjene u hormonskom statusu koje su povezane s porastom ukupne količine masnog tkiva i njegovom centralnom raspodjelom, što konačno dovodi do porasta rizika za razvoj MS (Weiss i sar., 2006).
Osim porasta količine masnog tkiva za vrijeme prelaza iz premeopauze u razdoblje postmenopauze, opisane su i promjene u koncentraciji serumskih lipida, i to u smjeru povećane aterogenosti, s povećanom koncentracijom LDL holesterola i triglicerida te smanjenom koncentracijom HDL holesterola, kao i promjene u metabolizmu glukoze i inzulina, rezultirajući porastom njihovih koncentracija. Ove promjene u organizmu žene mogu se povezati s prestankom funkcije jajnika ili su one posljedica i centralnog nakupljanja masnog tkiva i smanjene koncentracije estrogena (Carr, 2003). Opisane su razlike među spolovima u genetskom učinku na toleranciju glukoze, koncentraciju HDL holesterola, te na sistolički i dijastolički arterijski tlak (Poulsen i sar., 2001).
Inzulinska rezistencija
Inzulinska rezistencija i visceralni oblik gojaznosti predstavljaju patofiziološku osnovu MS. IR je smanjena sposobnost insulina da uobičajenim koncentracijama omogući periferno iskorištavanje glukoze, suprimira produkciju glukoze u jetri i inhibiše izlučivanje lipoproteina vrlo male gustine (engl. very low density lipoprotein, VLDL) (Maffeis i sar., 2008). IDF centralno mjesto dodeljuje prisustvu abdominalne gojaznosti, izražene kroz obim struka, kao jednom od glavnih uzroka IR, iako oko 5% osoba sa normalnim obimom struka ima IR (Carr i sar., 2004; Alberti i sar., 2006). Poremećaj insulinske senzitivnosti i/ili hiperinsulinemija su prisutni kod većine ljudi sa MS (Micić i sar., 2010).
Jedan od najznačajnijih faktora u razvoju IR je povećanje nivoa cirkulišućih slobodnih masnih kiselina (SMK). Fluks SMK raste u funkciji povećanja količine masnog tkiva. SMK u plazmi, najvećim dijelom, nastaju iz triglicerida deponovanih u masnom tkivu djelovanjem hormonski senzitivne lipaze. Masne kiseline, takođe, nastaju i procesom lipolize iz trigliceridima bogatih lipoproteina delovanjem lipoproteinske lipaze. Insulin je podjednako bitan faktor u procesu kontrole antilipolize, kao i stimulacije lipoproteinske lipaze. Najvažniji mehanizam delovanja insulina je inhibicija procesa lipolize u masnom tkivu. Porast IR dovodi do intenziviranja pro-cesa lipolize iz triglicerida u masnom tkivu, što povećava nivo SMK i dodatno doprinosi inhibiciji antilipolitičkog efekta insulina, uzrokujući lipolizu (Micić i sar., 2010).
SMK se oslobađaju iz visceralnog masnog tkiva u portnu venu i direktno odlaze u jetru („portna teorija“). Visceralna mast se u metaboličkom pogledu razlikuje od supkutane masti, odnosno pokazuje rezistenciju na antilipolizna djelovanja insulina i posljedično oslobađa velike količine SMK (Bays i sar., 2004).
Visoke koncentracije SMK u krvotoku povećavaju IR u jetri i u mišićima. Njihov priliv u jetru povećava sintezu i oslobađanje glukoze iz jetre (glukoneogeneza) kao i sintezu triglicerida s posledičnim oslobađanjem LDL, što pojačava razvoj intolerancije glukoze i hipertrigliceridemije (Goran i sar., 2003; Steinberger i Daniels, 2003). U jetri, SMK stimulišu glukoneogenezu, sintezu triglicerida i VLDL, favorizujući na taj način sniženje nivoa HDL i povećanje nivoa LDL (Micić i sar., 2010).
Nagomilavanje triglicerida u drugim organima, posebno u skeletnim mišićima, koji predstavljaju primarno mesto delovanja insulina, značajno doprinosi stepenu IR (Goran i sar., 2003; Steinberger i Daniels, 2003). U mišićima, SMK inhibira insulinom posredovano preuzimanje glikoze, smanjuje stvaranje glikogena i povećava nivo intramiocelularnih lipida (Micić i sar., 2010).
Akumulacija SMK u pankreasnim ostrvcima doprinosi nastanku poremećaja insulinske sekrecije, što dovodi do nastanka glukozne intolerancije. Pored ovih metaboličkih efekata, adipociti mogu da utiču na insulinsku senzitivnost posredstvom oslobađanja različitih peptida. Adipociti i monociti, porijeklom iz makrofaga koji se nalaze u masnom tkivu, dovode do proizvodnje proinflamatornih citokina kao što su interleukin (IL-6), rezistin i faktor tumorske nekroze-alfa (TNF-α). Kod ljudi, TNF-α se ne oslobađa u cirkulaciju, ali deluje na lokalnom nivou inhibirajući insulinsku signalizaciju. Humane masne ćelije ne proizvode rezistin, hormon koji je povezan sa IR u gojaznosti. Iz tih razloga rezistin, verovatno, ne utiče na insulinsku senzitivnost kod ljudi. IL-6 i adipokini, kao što su leptin i adiponektin, se oslobađaju u cirkulaciju. Povišen nivo IL-6 je značajno povezan sa IR. Makrofagi i adipociti produkuju IL-6 koji stimuliše hepatičnu sintezu CRP-a, serumskog amiloida A, fibrinogena i PAI-1. Takođe, IL-6 stimuliše hepatičnu produkciju glukoze, sintezu VLDL u jetri i povećava IR na nivou mišića. Mada je leptin pre svega hormon sitosti, pokazano je da on takođe ima proinflamatorni i trombocitno proagregacioni efekat. Adiponektin ima antiinflamatorni efekat i povećava insulinsku senzitivnost. Koncentracija adiponektina u plazmi je niža kod osoba sa MS. Adiponektin povećava insulinsku senzitivnost, transport glikoze u mišiće, kao oksidaciju masnih kiselina a smanjuje hepatičnu glikoznu produkciju i nivo intracelularnih triglicerida. Prema tome, IR nije samo povezana sa inflamacijom, već aktivacija inflamatornog procesa može da utiče na razvoj IR odnosno MS (Micić i sar., 2010).
Višak masti u adipocitima takođe doprinosi rezistenciji na insulin. Kada masne ćelije postanu suviše velike, one nisu u stanju da dalje deponuju lipide. Tada počinje deponovanje masti u mišićima, jetri i β-ćelijama pankreasa što takođe povećava stepen rezistencije na insulin i u tim organima. Visceralna mast produkuje više 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaze-1 (11-β HSD-1), enzima koji konvertuje neaktivni kortizon u biohemijski aktivni kortizol. Intracelularna regeneracija kortizola u visceralnoj masti stvara lokalni ciklus koji povećava centralnu gojaznost i doprinosi IR (Masuzaki i Flier, 2003).
U stanju IR uprkos održanom, pa čak i povećanom lučenju iz gušterače, inzulin ne može ostvariti svoje ćelijske učinke, za što su dijelom krivi cirkulirajući antagonisti (npr. kortizol, glukagon) i antitijela na inzulin. Najvažniji su ipak receptorski i postreceptorski otkloni u tkivima, koji rezultiraju smanjenjem inzulinskog učinka (Smirčić-Duvnjak, 2004).
IR mogla biti djelomice posredovana povećanjem SMK koje inhibiraju signaliziranje postinzulinskog receptora i time doprinose inzulinskoj rezistenciji. SMK mogu također biti važne odrednice MS, jer je njihova koncentracija u tom stanju općenito visoka. S obzirom da je rezistencija na djelovanje ili gubitak inzulina povezana s povećanom lipolizom, intraabdominalna masnoća, koja je metabolički vrlo aktivna, otpušta slobodne masne kiseline u portalni optok. Jetra pretvara slobodne masne kiseline u trigliceride, što može objasniti odnos između hipertrigliceridemije i MS (Blaton i sar., 2008).
Gojaznost
Gojaznost je glavna fenotipska karakteristika kod odraslih i ima centralnu ulogu u razvoju MS (Alberti i sar., 2006). Gojaznost je metabolička i multifaktorijalna bolest karakterizirana prekomjernim nakupljanjem masnog tkiva, koja uključuje integraciju socijalnih, kulturnih, metaboličkih i genetskih faktora (Jack, 1996). Povećana sklonost gojaznosti vjerovatno je interakcija više gena, faktora okoline i ponašanja. Prema nekim istraživanjima, čak 40-70% fenotipskih varijacija u gojaznih osoba je naslijeđeno. Porodične studije, studije na blizancima i usvojenoj djeci pokazale su da je rizik pojedinaca za gojaznost povećan u osoba koja imaju gojazne rođake (Watanabe, 2001; Perusse i sar., 2001).
Poznati su mnogi genetički faktori koji utjecu na gojaznost. Identificirano je oko 30 mendelskih nasljednih bolesti i sindroma u kojima je gojaznost jedna od sastavnica (npr. Prader- Willijev sindrom), a poznati su i mnogi genetski lokusi koji su povezani s gojaznošću kao kvantitativnim svojstvom (engl. quantitative trait loci) (Farooqi i O´Rahilly, 2007).
Gojaznost (engl.obesity) predstavlja suvišak masnog tkiva, koji nastaje kao posljedica pozitivne energetske ravnoteže, tj. stanja kod kojeg je energetski unos veći  od energetske potrošnje. Preuhranjenost (engl.owerveight) je povećana masa tijela u odnosu na proizvoljno dogovorene standarde prema tablicama iz omjera težine i visine. Prema podacima WHO debljina poprima epidemijske razmjere i postaje vodeći problem javnog zdravstva na kraju ovog stoljeća  i predstavlja uzrok značajnom poboljevanju i povećanoj smrtnosti. Prevalenca pretilosti u zapadnim zemljama  prema procjenama iznosi između 20 i 30% stanovništva (Rosenbaun i sar., 1997; Kopelman 2000).
Porast broja gojaznih osoba registruje se širom svijeta kod djece, adolescenata i odraslih osoba. Gojaznost u djetinjstvu dostiže epidemijske razmere u svim industrijalizovanim zemljama svijeta pri čemu je najveći porast registrovan u SAD (Kimm i sar., 2002; Troiano i sar., 1995; Ogden i sar., 2002). Njen utjecaj u razvijenim društvima je u porastu, a procjenjuje se da će 97 milijuna odraslih osoba u SAD-u i 15-20% stanovništva u Europi postati gojazna. (Jack, 1996). Prevalenca gojaznosti porasla je s 22,9% u periodu 1988-1994. godine na 30,5% u 1999-2000. godini (Ford i sar., 2004). Najveća prevalenca gojaznosti postoji u zemljama Bliskog Istoka – 7%, Sjeverne Afrike – 8% i Latinske Amerike i Kariba – 4,5-7% (Ebbeling i sar., 2002). Uzroci epidemije gojaznosti su novi obrasci u ishrani, „nutritivna tranzicija” (promjene navika u ishrani, vrsta hrane i njene dostupnosti), promjene u načinu života i smanjena energetska potrošnja (Caprio i Weiss, 2005).
Ukupna prevalencija MS, kao i učestalost svake od komponenti sindroma, povećava se direktno sa stepenom gojaznosti nezavisno od uzrasta, pola i pubertetskog statusa. Najnoviji epidemiološki podaci pokazuju da 4% svih adolescenata i 30% gojaznih adolescenata u SAD ima MS (Cook i sar., 2003).
Prekomjerna tjelesna težina i gojaznost mogu se definirati na nekoliko načina. Mjere prekomjerne tjelesne težine i gojaznost dijele se na opću procjenu uhranjenosti koja se izražava kao indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), te na procjenu centralnog tipa gojaznosti, što se izražava pomoću obima struka (engl. waist circumference) ili pomoću omjera obima struka i bokova (engl. waist to hip ratio). Pomoću ovih mjera posredno procjenjujemo količinu masnog tkiva. Postoje i neposredne metode, poput denzitometrije, ali one se ne koriste u svakodnevnom kliničkom radu niti u istraživanjima jer su skupe, složene i zahtijevaju posebnu opremu (Snijder i sar., 2006).
Gojaznost se definira  pomoću indeksa tjelesne mase (engl. body mass index , BMI), koji predstavlja omjer tjelesne mase u kg i tjelesne površine u m2. Prema kriterijima WHO, na temelju BMI  osobe se mogu podijeliti u četiri  klase (tabela 1) (Anonymous, 1997).

Tabela 1. WHO   Klasifikacija prekomjerne težine i gojaznosti u odraslih
Klasifikacija *                           BMI (kg/m2)                          Rizik
Pothranjenost                            <18.5                                    nizak
Normalna tjelesna težina          18.5 –24.9                            prosječan
Prekomjerna težina                   25-29.9                                blago povišen
Gojaznost                                    ≥30.0                                  
Klasa I                                         30-34.9                                 umjereno
Klasa II                                        35-39.9                                 jako
Klasa III                                      ≥40                                        izrazito jako 
____________________________________________________________________
* Klasifikacija prema Svjetskoj zdrastvenoj organizaciji, Geneva 1977: BMI-index  
   tjelesne mase.
      












BMI pokazuje zadovoljavajući stepen korelacije s direktnim mjerenjem sadržaja tjelesne masti i kod djece i kod odraslih (Rosner i sar., 1998).
Budući da je opažena pozitivna korelacija IR s masom visceralnog masnog tkiva (Grundy, 2004), gojaznost je poželjno klasificirati prema raspodjeli, a ne samo prema količini tjelesne masti.
Visceralna (centralna, središnja, abdominalna) gojaznost je prekomjerno nakupljanje abdominalnog masnog tkiva povezano sa skupinom metaboličkih poremećaja kao što su: IR, hiperinzulinemija, intolerancija glukoze, aterogeni lipoproteinski fenotip (hipertrigliceridemija, povećana koncentracija apoB, povećana koncentracija small dense LDL čestica, smanjena koncentracija HDL holesterola) i povišena razina CRP (Depres, 2001; Lemieux i sar., 2001).
Osobe sa većim stepenom centralne gojaznosti razvijaju MS mnogo češće od osoba s perifernim tipom gojaznosti (Kissebah i Krakower, 1994). Postoje studije koje sugerišu da MS može da vodi porijeklo još iz intrauterusnog perioda (Hales i Barker, 2001; Ozanne i Hales, 2002). Rezultati iz Studije o bolestima srca iz Bogaluze (SAD) ukazuju da skoro 50% gojaznih mladih osoba ima neke od komponenti MS (Freedman i sar., 2001).
Masno tkivo izlučuje brojne citokine koji imaju važnu ulogu u fiziologiji masnog tkiva, ali i cijeli niz drugih fizioloških učinaka u organizmu. To su kontrola unosa hrane, energetska ravnoteža i kontrola tjelesne težine (leptin), homeostaza glukoze (adiponektin, rezistin, adiponutrin), sudjeluju u metabolizmu lipida (retinol vežući protein, transporter holesterol-estera), angiogenezi (vaskularni endotelni faktor rasta), sistemu fibrinolize (PAI-1), proupalnom i antiupalnom učinku (TNF-α, IL-6), kao i u spolnom sazrijevanju (leptin) (Pravdova i Fickova, 2006).
Za neke od njih, npr. leptin, adiponektin, TNF-α, IL-6, rezistin, PAI-1 i angiotenzinogen, smatra se da su poveznica izmedu gojaznosti, IR i poremećaja funkcije endotela krvnih žila (Soodini i Hamdy, 2004). Tkiva kod osoba koje imaju povećani obim struka imaju manju osjetljivost na inzulin (Lee i sar., 2006).
Obim trbuha i odnos obima struka i kukova, bolji su predskazivači MS nego što je BMI. Velik broj istraživanja ukazao je na činjenicu da je visceralno masno tkivo važan predskazivač IR i intolerancije glukoze (Dietz i Gortmakes, 1985).
Centralna (abdominalna) gojaznost, koja se procjenjuje na osnovu vrijednosti obima struka, u okviru definicije IDF, predstavlja najznačajniju komponentu MS, koja je nezavisno povezana sa ostalim komponentama sindroma, uključujući i IR. IR nije jednostavno uvijek odrediti u svakodnevnoj kliničkoj praksi, nije neophodna za dijagnozu MS, na osnovu definicije IDF. (Micić i sar., 2010). Istovremeno sa rastućim stepenom gojaznosti povećava broj sastavnica koje su dio definicije MS (Vega i sar., 2006). Palaniappan i saradnici (2004) predložili su da gojaznost prethodi razvoju IR, a pokazali su i da je gojaznost bolji prediktor za novorazvijeni MS nego što je to bila inzulinska osjetljivost.  Bonora i suradnici (2007) pokazali su da je IR korelirala s BMI, HDL kolesterolom, trigliceridima, arterijskim krvnim pritiskom, kao i s C reaktivnim proteinom (CRP), fibrinogenom i adiponektinom.
U kohortnom istraživanju na francuskim dobrovoljcima o uticaju porasta tjelesne težine na rizik za obolijevanje od MS, Hillier i saradnici (2006) su pokazali da je za svaki dodatni kilogram porasta tjelesne težine kroz 6 godina rizik za razvoj MS porastao za 22%, a incidencija MS iznosila je 3% među osobama kojima se nije povećala tjelesna težina i 21% među osobama koje su dobile više od 9 kilograma u promatranom razdoblju. U istom istraživanju sve su sastavnice MS bile linearno povezane s promjenom tjelesne težine, a među 10% osoba koje su na početku istraživanja imale MS i zatim smanjile tjelesnu težinu za više od 2 kilograma, dijagnoza MS više se nije mogla postaviti.
Također, smanjenje tjelesne težine za 7% među gojaznim osobama koje su imale MS i to nakon samo četiri tjedna prehrane s vrlo niskom energetskom vrijednošću dovelo je do poboljšanja svih sastavnica MS, a posebice do smanjenja sistoličkog i dijastoličkog tlaka, triglicerida i ukupnog holesterola (Case i sar., 2002).
U kohortnom istraživanju Palaniappana i saradnika iz 2004. godine o prediktorima novootkrivenih slučajeva MS, identificirani su obim struka, HDL holesterol i proinzulin kao faktori koji su bili najsnažnije povezani s razvojem MS, od kojih je obim struka bio najbolji pokazatelj, što je ukazalo na postojanje gojaznosti kao preteče u razvoju MS.
Osim utjecaja promjene tjelesne težine kod odraslih, postoje i istraživanja o utjecaju intrauterinog okoliša na porodnu težinu i na razvoj MS kasnije u životu. Tako su Boney i suradnici (2005) pokazali da su novorodenčad koja su bila makrosomna pri porodu i njihove su majke za vrijeme trudnoće imale T2DM ili su bile gojazne, bila pod povećanim rizikom za razvoj MS u djetinjstvu.
S druge strane, postoje naznake da masno tkivo na bokovima i u glutealnoj regiji ima zaštitno metaboličko djelovanje. Tako je povećani obim bokova bio povezan s nižom koncentracijom glukoze i triglicerida kod oba spola i s povećanom koncentracijom HDL holesterola kod žena, i to kad se u analizi kontrolirao učinak obima struka, BMI i dobi. (Snijder i sar., 2004).
Poremećena tolerancija glukoze
Mnoge osobe sa IR održavaju normalan metabolizam glukoze zahvaljujući kompenzatornoj hiperinzulinemiji. Što je veći stupanj IR, to je viša razina glukoze u krvi budući da kompenzatorna hiperinzulinemija ne može dugo održavati normalni metabolizam glukoze (Aganović i sar., 2004). Kako se inzulinska sekrecija smanjuje, dolazi do rasta SMK u plazmi (Lee i sar., 1994).
Poremećaj beta stanica pankreasa je ključni faktor u progresiji MS i T2DM, jer uvjetuje mogućnost kompenzacije IR, tako da se povećava lučenje inzulina i time održi normalna razina glukoze. Lučenje inzulina je često poremećeno u osoba koje imaju predispoziciju za razvoj T2DM. Poremećaj sekrecije traje 10 godina do pojave prve hiperglikemije, a kada se pojavi prva hiperglikemija uništeno je 50% beta stanica gušterače i svake godine propadne još 4% (Anonymous, 1997). U osoba s IR hiperglikemija se javlja kada razina serumskog inzulina nije dovoljno visoka da spriječi značajni rast SMK (Eckel i Grundy, 2005).
Aterogena dislipidemija (aterogeni lipoproteinski fenotip)
Aterogeni lipoproteinski fenotip prisutan je u pacijenata sa MS, (Bredie i sar., 1997), T2DM (Haffner i sar., 1990) i u koronarnoj bolesti srca (Griffin i sar., 1994).
Za MS nije karakteristična samo jedna abnormalnost lipida, nego se govori o aterogenoj dislipidemiji kojom se ponajprije podrazumijeva hipertrigliceridemija, ali i snižene vrijednosti HDL-kolesterola (Murakami i sar., 1995). Postoji i veća količina lipoproteina niske gustoće tzv. suptipa B koji je karakteriziran većim brojem čestica malih gustih LDL-a (engl. small dense LDL) (Lewis i sar., 1995).
Aterogenu dislipidemiju čine povišeni nivoi triglicerida u plazmi, povišeni lipoproteini bogati trigliceridima (VLDL, IDL i small dense LDL-holesterol), nizak HDL-holesterol, normalan ili blago povišen LDL-holesterol uz povišen hiper apoB, smanjen apoA-1 i normalan ukupni holesterol (Taskinen, 1992).
Aterogena dislipidemija se odnosi na kombinaciju povišenih vrijednosti triglicerida (TG), sniženu vrijednost HDL uz povišene vrijednosti apolipoproteina B (ApoB), partikula male gustine LDL i HDL, pri čemu su sve ove komponente nezavisno aterogene i prisutne kod ljudi sa T2DM i MS. Snižena vrijednost HDL-holesterola i povišena vrijednost TG se često sreću kod osoba sa IR, sa ili bez T2DM, i predstavljaju faktore rizika za razvoj koronarne bolesti (Micić i sar., 2010).
Kod aterogenog lipoproteinskog fenotipa IR i kompenzatorna hiperinzulinemija dovode do povećane  produkcije VLDL  i triglicerida bogatih lipoproteinima u jetri (Haffner i sar., 1998). Hepatička sekrecija normalnim metaboličkim putem iz realativno niskih triglicerida i malenih VLDL čestica uz prisustvo LP sintetizira velike LDL partikule koje se vežu za LDL-receptor (LDL tip A). Alternativnim putem  iz triglicerida i velikih VLDL čestica jetra sintetizira small, dense LDL (LDL tip B) koje se ne vežu za LDL-receptor (Berneis i Krauss, 2002). U MS zastupljenost LDL-a tip B je 75% (Krauss, 2001). Apolipoprotein C-III je marker povišenih triglicerida bogatih lipoproteinima koji zajedno čine neovisan faktor rizika za MS i koronarnu bolest srca (CHD) (Olivieri i sar., 2003).
Arterijska hipertenzija
Arterijska hipertenzija (HA) je jedna od najvažnijih karika u sindromu IR (Ferrannini i sar., 1987). Postoji nekoliko mehanizama putem kojih hiperinzulinemija u MS dovodi do HA.  Inzulin može smanjiti izlučivanje natrija mokraćom te povećati retenciju natrija i povisiti arterijski krvni tlak (Defronzo i sar., 1975). Za inzulin je dokazano da stimulira simpatički nervni sistem, povisuje vrijednosti noradrenalina, arterijskog krvnog tlaka i ubrzava puls, a u dodatku na neposredni učinak na puls i krvni tlak, stimulacija simpatičkog sistema može dovesti i do povećanja IR i dalje hiperinzulinemije s pomoću antagonističkog djelovanja adrenalina na inzulin (Anderson i sar., 1991).
Djelujući na intracelularni sastav elektrolita, inzulin povisuje arterijski krvni tlak budući da inzulin stimulira izmjenu natrija za vodik u različitim staničnim tipovima, što je opet vezano uz izmjenu kalcija i stanični rast. Povišenje koncentracije natrija i kalcija pojačava osjetljivost vaskularnih glatkih mišića na presorne učinke noradrenalina, angiotenzina i opterećenja solju, što sve dovodi do HA (Tooke, 2000). Inzulin je moćan faktor rasta i može pridonijeti razvoju HA uzrokujući vaskularnu hipertrofiju i popratno suženje promjera lumena krvnih žila koje sudjeluju u regulaciji krvnog tlaka (Hanley i sar., 2002).
Djelovanje na simpatički nervni sistem i na reapsorpciju natrijuma posredstvom insulina glavni su mehanizmi koji predstavljaju moguću vezu između IR i HA. IR je povezana sa razvojem sindroma policističnih ovarija (PCOS) u gojaznih djevojaka, koji karakterišu anovulatorni poremećaji i hiperandogenemija (Freemark, 2007).
Fizička aktivnost
Fizička neaktivnost nalazi se medu najvažnijim rizičnim faktorima koji su povezani s MS i njegovim sastavnicama (Roberts i Barnard, 2005; Ford 2005; Lakka i sar., 2003). Ford i suradnici (2005) u istraživanju fizičke aktivnosti u slobodno vrijeme pokazali su da osobe koje se ne bave fizičkom aktivnošću u slobodno vrijeme imaju 46% vecu šansu za dijagnozu MS u odnosu na osobe koje se bave fizičkom aktivnošću više od 150 minuta na tjedan u njihovo slobodno vrijeme. Zhu i suradnici (2004) pokazali su da osobe koje se bave fizičkom aktivnošcu imaju 64% manju šansu za dijagnozu MS u odnosu na osobe koje su bile fizički neaktivne, a nalaz je bio sličan čak i među osobama koje su imale prekomjernu tjelesnu težinu (OR=0,61). Osobe koje su provodile više od jednog sata dnevno gledajući televiziju ili su toliko vremena koristile kompjuter izvan radnog vremena imale 41% veću šansu za dijagnozu MS, dok su osobe koje su gledale televiziju ili su koristile kompjuter više od četiri sata dnevno imale šansu za MS veću za čak 110% (OR=2,10), u odnosu na osobe koje su u tim aktivnostima provodile manje od jednog sata dnevno (Ford i sar., 2005). Ovakav nalaz potvrdili su i Chang i saradnici (2008) na populaciji Tajvana, pokazavši da su muškarci koji su u gledanju televizije proveli više od 20 sati tjedno imali 50% veću šansu za dijagnozu MS u odnosu na muškarce koji su televiziju gledali manje od 14 sati tjedno, dok je za žene taj rizik bio povećan za čak 93%. Zaštitnu ulogu fizičke aktivnosti za mlade odrasle osobe pokazali su i Carnethon i saradnici (2004) u kohortnom istraživanju u kojem je tjelesna aktivnost bila povezana s 51% manjim rizikom za razvoj MS. Preporuke za promociju zdravlja uključuju bavljenje fizičkom aktivnošću u obliku brzog hodanja u trajanju od barem 30 minuta i to većinu dana u tjednu ili, još bolje, svakog dana u tjednu (Pate i sar., 1995).
Ishrana
Način ishrane povezan je s prekomjernom tjelesnom težinom, gojaznošću i hiperinzulinemijom (Wirfalt i sar., 2001). Način ishrane je povezan s MS i neovisno o tjelesnoj težini (Carnethon i sar., 2004). Podaci iz nekoliko epidemioloških istraživanja pokazali su povezanost izmedu MS i povećane konzumacije masti (Zu i sar., 2004), i ugljikohidrata, te smanjenog unosa prehrambenih vlakana (Carnethon i sar., 2004; Reynolds i He, 2005). Prehrana bogata bijelim kruhom, sirevima, kolačima i alkoholnim pićima bila je povezana s povećanim rizikom za obolijevanje od MS, dok je prehrana koja je sadržavala puno biljnih vlakana imala zaštitni učinak (Wirfalt i sar., 2001).  Također, osobe koje su konzumirale veće količine ribe, mliječnih proizvoda i žitarica imale su manju prevalenciju MS (13,1%) u odnosu na osobe koje su konzumirale manje navedenih namirnica (37,9%), a rizik za obolijevanje od MS bio je smanjen za oko 80% kod osoba koje su konzumirale veće količine svih navedenih namirnica (Ruidavets i sar., 2007). Elliott i saradnici (2002) pokazali su kako je konzumacija fruktoze povezana s gojaznošću i sastavnicama MS.  U eksperimentalnom modelu indukcije MS na štakorima, hranjenje štakora s fruktozom dovodilo je do hipertenzije, hiperurikemije i hipertrigliceridemije (Sánchez-Lozada i sar., 2007). Fruktoza i u organizmu čovjeka dovodi do povećanja koncentracije mokraćne kiseline (Choi i sar., 2008). McKeown i saradnici (2004) pokazali su da je konzumacija prehrambenih vlakana, žitarica, žitarica cijelog zrna i voća bila povezana s manjim HOMA indeksom, a MS bio je značajno rjeđe prisutan medu osobama koje su bile u najvišoj kvintili raspodjele konzumacije žitarica i žitarica cijelog zrna, dok nisu pronašli povezanost izmedu konzumacije ugljikohidrata, prehrambenih vlakana, te voća i povrća s prevalencijom MS.
Pušenje duhana
Pušenje duhana povezano je s MS. (Zhu i sar., 2004). U kohortnom istraživanju provedenom u Norveškoj pušenje je bilo povezano s obolijevanjem od MS 28 godina nakon početka istraživanja (OR=1,3) (Holme i sar., 2007).
U presječnom istraživanju na adolescentima (12 do 19 godina) u SAD-u izloženost duhanskom dimu, kako aktivno pušenje tako i pasivna izloženost, bila je povezana s prevalencijom MS. Prevalencija sindroma iznosila je 1,2% medu adolescentima koji nisu bili izloženi duhanskom dimu, 5,4% među adolescentima koji su bili izloženi pasivnom pušenju, te 8,7% medu adolescentima koji su sami pušili, dok je prevalencija među adolescentima koji su imali povećanu tjelesnu težinu (BMI iznad 85. percentile) i istovremeno su bili izloženi pasivnom pušenju iznosila 19,6%, a među onima koji su imali prekomjernu tjelesnu težinu i pušili su prevalenca bila cak 23,6%. Pasivno i aktivno pušenje bilo je takoder povezano s MS neovisno o drugim faktorima rizika (OR=4,7 za pasivno pušenje i OR=6,1 za aktivno pušenje) (Weitzman i sar., 2005).
Osim povezanosti s dijagnozom MS, pušenje duhana je povezano i s pojedinim komponentama MS. Tako su Facchini i saradnici (1992) pokazali da su dugogodišnji pušači češće imali IR, kao i povećanu koncentraciju triglicerida i holesterola, te smanjenu koncentraciju HDL holesterola u odnosu na nepušače.
Alkohol
Konzumacija alkohola povezana je s MS, na način da su osobe koje uopće nisu konzumirale alkohol imale povećani rizik za razvoj MS za 69% u odnosu prema osobama koje su konzumirale jedno do tri alkoholna pića dnevno (Carnethon i sar., 2004). Sličan nalaz potvrdili su i Zhu i suradnici (2004), ali samo za ženski spol, dok kod muškaraca nisu pronašli zaštitni učinak umjerene konzumacije alkoholnih pića. Mayer i suradnici (1993), u istraživanju konzumacije alkohola kod blizanaca ženskog spola pokazali su da je konzumacija jednog alkoholnog pića dnevno povezana sa smanjenjem koncentracije inzulina na tašte, smanjenjem koncentracije triglicerida i povećanjem koncentracije HDL holesterola. Lazarus i suradnici (1997) objavili su slične rezultate u presjecnom istraživanju; umjereno pijenje alkohola bilo je povezano sa smanjenim indeksom IR i smanjenom koncentracijom inzulina na tašte u odnosu na osobe koje su apstinirale ili su konzumirale male ili velike količine alkohola. U kohortnom istraživanju koje je obuhvatalo Francuze u dobi izmedu 30 i 64 godina, konzumacija alkohola bila je povezana s koncentracijom glukoze na tašte, BMI, opsegom struka, sistoličkim arterijskim krvnim pritiskom i koncentracijom HDL holesterola kod muškaraca, dok je kod žena zabilježena samo povezanost s koncentracijom HDL kolesterola (Vernay i sar., 2004). Kod žena je prevalencija MS bila najniža među osobama koje redovito i umjereno piju vino (8%), dok je iznosila 20% među osobama koje ne konzumiraju alkohol, a šansa za dijagnozu MS bila je smanjena za 40% kod osoba koje redovito konzumiraju vino u umjerenim količinama (Rosell i sar., 2003).
Socioekonomski faktori
Socioekonomski status je takođe bitna odrednica za razvoj MS.  Niži socioekonomski status povezuje se s povećanim rizikom za obolijevanje od MS (Vuletic i sar., 2007; Kolčić i sar., 2007;  Deka i sar., 2008). Tako je MS bio češći među osobama koje su imale obrazovanje niže od srednjoškolskog (Carnethon i sar., 2004). U istraživanju Silventoinena i saradnika iz 2005. godine, ispitanici koji su imali visoko obrazovanje imali su i manju prevalenciju MS (21% kod muškaraca i 14% kod žena), u odnosu na ispitanike koji su imali samo osnovno obrazovanje (41% kod muškaraca i 27% kod žena).
U različitim fazama socioekonomskog razvoja neke zemlje događaju se specifične promjene u povezanosti socioekonomskog statusa s različitim bolestima. Tako je za gojaznost karakteristično da je u početnim fazama ekonomskog razvoja veća prevalenca gojaznosti prisutna medu bogatijim slojevima populacije, dok se u kasnijim fazama razvoja ona češce bilježi medu siromašnijim stanovnicima zemlje, što se pripisuje načinu ponašanja, posebice načinu ishrane i razini fizičke aktivnosti (Song, 2006).
Psihosocijalni faktori
Psihosocijalni faktori, npr. depresivni simptomi i izloženost stresnim životnim dogadajima opisuju se kao faktori rizika za MS (Raikkonen i sar., 2007). Psihološke karakteristike osobe ubrajaju se u psihosocijalne faktore i mogu povećati rizik za obolijevanje od MS, a to su depresivno osjećanje, ljutnja, netrpeljivost, anksioznost i slično (Goldbacher i Matthews, 2007). Niska razina psihosocijalne potpore povezana s MS u oba spola, kao i s njegovim sastavnicama, posebno s povećanom koncentracijom glukoze na tašte i povećanim obimom struka kod žena (Pakalska-Korcala i sar., 2008). U kohortnom istraživanju na populaciji zdravih žena srednje dobi, depresivni simptomi, vrlo stresni životni dogadaji, učestala i snažna ljutnja i napetost, kao i stres povećavali su rizik za razvoj MS, kao i njegovu kumulativnu prevalenciju (Raikkonen i sar., 2007). U istraživanju o utjecaju stresa na radnom mjestu na razvoj MS, osobe koje su bile pod hroničnim stresom povezanim s poslom imale su dvostruko veću šansu za razvoj MS, a pronađena je i povezanost doze i učinka (engl. dose-effect response), što upućuje na to da je stres na radnom mjestu važan faktor rizika za razvoj MS (Chandola i sar., 2006).
Psihosocijalni faktori koji su bili povezani s MS u istraživanju Prescotta i saradnika iz 2007. godine, uključivali su i depresivno osjećanje i iscrpljenost kod oba spola, te nedostatak društvene potpore kod muškaraca. Povezanost izmedu depresivnog osjećanja i MS pokazali su i Skilton i suradnici (2007) kod muškaraca i kod žena, neovisno o utjecaju prekomjerne tjelesne težine, dok nisu ustanovili povezanost MS s anksioznošću.
Negativni dogadaji u životu i nedostatna emocionalna potpora bili su povezani s MS u populaciji osoba starosti od 70 do 79 godina, na način da je svaki negativni događaj povećavao šansu za MS za 13%, a nedostatna emocionalna potpora za 35%. Autori su takoder pokazali povezanost MS s depresivnim osjećanjem (OR=1,11) i s anksioznošću (OR=1,13), ali samo kod muškaraca (Vogelzangs i sar., 2007).

Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.