srijeda, 24. listopada 2012.

Ateroskleroza u metaboličkom sindromu


Ateroskleroza je difuzno oboljenje arterijskih krvnih sudova koje zahvata sva vaskularna korita i karakteriše se endotelnom disfunkcijom, zadebljanjem i otvrdnućem arterijskog zida, akumulacijom ekstracelularnih i intracelularnih lipida, monocitno/makrofagnom infiltracijom, formiranjem pjenastih ćelija, proliferacijom glatkih mišićnih ćelija i akumulacijom vezivno-tkivnih proteina. 



Najznačajniji faktora rizika za ateroskerozu su dislipidemija, HA, pušenje, MS i T2DM, povišen oksidativni stres, endotelna disfunkcija i inflamaciju (Kaplan 2001; Bakić M, 2007). Ranije opisana kao degenerativna bolest, ateroskleroza se danas u literaturi sve češće opisuje kao inflamatorna bolest, u čijem razvoju učestvuju  humoralne i celularne imune reakcije (Kaplan, 2001).
Centralna uloga se pripisuje poremećajima lipida (dislipidemija), za koje je dokazano da predstavljaju glavni katalizator aterosklerotskog procesa (Gotto i sar., 2003).
Organizam dobija holesterol na dva načina: biosintezom holesterola u jetri ili unosom hrane. Ako se u organizam unosi više holesterola doći će do smanjene sinteze u jetri. Ostale ćelije ne mogu sintetisati holesterol de novo, već ga dobijaju iz plazme. U tjelesnim tečnostima, holesterol se prenosi lipoproteinima – hilomikroni, LDL i HDL. Hilomikroni transportuju trigliceride, holesterol i ostale lipide iz hrane do jetre i masnog tkiva. LDL prenose holesterol (koji je esterifikovan oleatom) do perifernog tkiva, a HDL prenose holesterol od perifernog tkiva prema jetri. Kako periferne ćelije ne mogu sintetisati holesterol, njihov glavni izvor holesterola jesu LDL čestice. Mehanizam preuzimanja holesterola iz LDL obavlja se pomoću LDL receptora koji se nalazi na površini ćelije. LDL se veže za specifični receptor i endocitozom prebacuje u citosol u obliku endocitnog mjehurića. On se stapa s lizozomima, a enzimi lizozoma razgrađuju LDL na sastavne aminokiseline dok se holesetrol oslobađa za potrebe ćelije. Oslobođeni, neestrificirani holesterol može se upotrijebiti za biosintezu membrana ili, ako nije trenutno potreban, može se ponovno esterifikovati i deponovati u ćeliju dok ne zatreba (Bakić M, 2007).
HDL imaju dokazano zaštitno delovanje. Osnova tog djelovanja je transport holesterola iz perifernih tkiva prema jetri. HDL čestice nose i antioksidativne enzime (PAF-acetilhidrolazu i paraoksinazu) koji razgrađuju oksidovane LDL-čestice i neutrališu njihov proinflamatorni efekat. Osim toga, sprečavaju i ekspresiju određenih adhezivnih molekula (engl. vascular cell adhesive molecule 1 - VCAM-1) (De Backer i sar., 2003). Nezavistan faktor za nastanak ateroskleroze je i povišena koncetracija Lp(a) u krvnoj plazmi kao posljedica povećane oksidacije i lakog prodiranja Lp(a) u intimu krvnog suda (Bakić M, 2007).
HA je drugi važan faktor rizika za aterogenezu. Kod mnogih hipertenzivnih bolesnika postoji aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Aktivacija ovog sistema sa formiranjem angiotenzina II (AT II) i konsekutivnom aktivacijom AT II receptora, uglavnom tipa AT I, uključena je u proces aterogeneze. AT II povećava ekspresiju inflamatornih faktora kao što su P-selektin i monocit hemo-atraktantnog proteina (engl. chemo-attractant protein-1, MCP-1), koji regulišu adheziju monocita i drugih inflamatornih ćelija. On takođe povećava preuzimanje oksidisanog lipo-proteina male gustine (ox-LDL) i biosintezu holesterola u makrofagima, prevodeći ih u pjenušave ćelije. AT II povećava aktivnost nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaze u makrofagima, a NADPH oksidaza povećava oksidativni stres. Mehanički stres zida krvnog suda je glavna karakteristika HA koja dovodi do aktivacije NADPH oksidaze u glatkomišićnim ćelijama i posljedičnog porasta oksidativnog stresa. AT II dovodi do povećanja apoptoze u humanim endotelnim ćelijama. (Bakić M, 2007).
HA i dislipidemija u MS dovode do formiranja i oslobađanja slobodnih radikala, razgradnje ili smanjenja ekspresije endotelne azot oksid sintetaze, što utiče na smanjenje endotelno zavisne vazodilatacije. Ujedno, izazivaju aktivaciju redoks senzitivne transkripcije nuklearnog faktora kappa-B (NF-kB) i ispoljavaju proinflamatorna svojstva (izazivaju ekspresiju adhezionih molekula i citokina, ushodnu regulaciju gena za MCP-1 i indukuju monocitnu adheziju i apoptozu. (Bakić M, 2007).
Hiperglikemija u MS i T2DM povećava oksidativni stres, što doprinosi vaskularnoj disfunkciji. Ona utiče na endotelnu disfunkciju produkcijom slobodnih radikala, akumulacijom sorbitola, neenzimskom glikolizacijom makromolekula, direktnom aktivacijom protein kinaze C. Glikolizacija proteina i lipida odvija se kod svakog bolesnika sa MS i T2DM i to ireverzibilno dovodi do dugotrajne vaskularne disfunkcije. U inicijalnoj glikooksidaciji proteina nastaju rani glikozirani produkti. Kasnije nastupa reorganizacija molekula, delimično oksidacijom, i nastaju završni produkti glikozilacije (AGE), koji reaguju sa površinskim receptorima stvarajući slobodne radikale, smanjuju nivo redukovanog glutationa i aktiviraju redoks senzitivnu transkripciju nuklearnog faktora NF-kB. Kod osoba sa T2DM i MS se oksidativna modifikacija LDL čestica dešava u cirkulaciji, za razliku od zdravih osoba, kod kojih je to obično zid krvnog suda, jer u cirkulaciji ima dovoljno antioksidanasa. Stvorene AGE (engl. advansed glycation end products) LDL čestice dovode do ekspresije VCAM-1 i monocitno-endotelne interakcije sa formiranjem aterosklerotskih lezija (Alberti i Zimmet, 1998).
Hiperinzulinemija u MS je udružena sa povećanim nivoom SMK, PAI-1, povećanom aktivnošću simpatičnog nervnog sistema, povećanom retencijom natrija i vode, vazokonstrikcijom krvnih žila i HA (Yudkin i sar., 2002). Inzulin direktno ili preko sistemskog i lokalnog renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), stvarajući SMK dovodi do nastanka ateroskleroze (Bredie i sar., 1997).
Visceralna gojaznost ima važnu ulogu u patogenezi MS, promovišući inflamaciju, HA i dislipidemiju, koji zajedno doprinose razvoju T2DM, aterosklerozi i trombozi (Micić i sar. 2010).
Homocistein (Hcy) je aminokiselina koja sadrži sumpor i ima toksični efekat na endotelne ćelije. Prirodni proteini ne sadrže homocistein, jer ne postoji DNA kod za ovu aminokiselinu. Hcy u organizmu nastaje iz metabolizma metionina. Hiperhomocisteinemija je prisutna kod osoba sa MS i T2DM. Oštećenjem endotelnih ćelija omogućeno je bolje prodiranje LDL-a u subendotelni prostor. Hiperhomocisteinemija veća od 100 mmol/l je udružena sa preranom trombozom i aterosklerozom. Studije su pokazale da osobe sa hiperhomocistinemijom imaju endotelnu disfunkciju i oksidativni stres, ali za sada nije dovoljno razjašnjeno kako ona utiče na endotelnu funkciju (Bakić M, 2007).
Zbog povazanosti MS sa endotelnom disfunkcijom, aterosklerozom i trombozom Hanefeld i saradnici (1997) su MS nazvali metaboličko-vaskularni sindrom.
Aterogeneza je stvaranje plaka sačinjenog od lipidnog jezgra okruženog vezivnim tkivom (aterom) što je glavni događaj u aterosklerozi. Osnovni induktor za razvoj ateroma je oštećenje endotela krvnih sudova. Endotelna disfunkcija pokreće čitav niz sukcesivnih reakcija koje dovode do aterosklerotske lezije. Postoji direktan odnos između faktora rizika za aterosklerozu (pušenje, hiperlipidemija, HA, MS, T2DM, inflamacija, infekcija) i endotelne disfunkcije. Imuni sistem je rano uključen u inicijaciju ateroskleroze igrajući dominantnu ulogu u razvoju inflamatorne reakcije u plaku. Razvoj ateroskleroze počinje morfološki nevidljivim oštećenjem endotela, koje može biti izazvano fizičkim, mehaničkim, hemijskim, toksičnim, infektivnim i imunološkim faktorima (Gotto i sar., 2003; Savić, 2004).
Endotel je veoma aktivno i produktivno tkivo koje luči vazodilatatore (NO, bradikinin), vasokonstiktore (endotelin i AT II, tromboksan A2 i serotonin), inflamatorne medijatore, faktore homeostaze i tromboze i faktore redoks stresa.  Endotelna disfunkcija je rana manifestacija aterosklerotskog procesa i udružena je sa oksidacijom LDL-holesterola, proliferacijom i kontrakcijom glatkih mišićnih stanica (GMS), ekspresijom adhesivnih molekula, adhezijom monocita i trombocita, te trombocitnom agregacijom (Hegele RA, 1996; Kiechi i sar., 1997)
U normalnom endotelu nitrid oksid sintetaza (eNOS) indukuje produkciju NO, koji ima protektivnu anti-aterosklerotsku funkciju endotela krvnih žila. Efekti NO su vazodilatatorni, antitrombotični, antiproliferativni i antioksidantni (Lorenzi i Cagliero, 1991).
Oksidativni stres se identifikuje preko procesa ateroskleroze, čiji je rani stadijum endotelna disfunkcija. Sa napredovanjem procesa ateroskleroze, dolazi do produkcije velike količine slobodnih radikala koji dalje podstiču aterogenezu. Povećana produkcija slobodnih radikala dalje utiče na četiri fundamentalna mehanizma aterogeneze: oksidacija LDL, disfunkcija endotelnih ćelija i glatkomišićnih ćelija, rast i migracija monocita (Savić, 2004).
Faktori rizika za aterosklerozu, kao što su hipertenzija i hiperlipidemija, MS i T2DM udruženi su sa povećanom produkcijom oksidativnih čestica. Visoke koncentracije LDL, posebno oksidativne forme (ox-LDL), izazivaju produkciju slobodnih radikala. Slične efekte imaju i faktori rasta kao što su trombocitni faktor rasta (PDGF), epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor, EGF ) vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial grow factor, VEGF) i hormoni kao što je insulin (Gotto i sar., 2003; Pešić, 2006; Savić, 2005).
Oksidativne LDL čestice (ox-LDL) mogu nastati oksidacijom, glikozilacijom, agregacijom i smatraju se glavnim uzrokom oštećenja endotela i glatkih mišićnih stanica. Ox-LDL čestice privlače monocite na endotel preko ICAM-1, dolazi do produkcije MCP-1 molekula, koje su hemotaksične za monocite i  pomažu adheziji i prodor monocita u subendotel. Naime, oksidativno modifikovane LDL čestice se vežu na specifično mjesto na makrofagu. Te stanice nemaju regulacijske mehanizme ulaska LDL čestica, nego se te oksidirane LDL čestice vežu za posebne  “receptore-čistače” (engl.”scavenger receptors”) koji imaju poseban afinitet za oksidirani LDL-holesterol i postaju prepunjene holesterolskim esterima. Makrofazi u kojima se nagomilao LDL holesterol  postaju pjenaste stanice (Bierman EL, 1995).
Makrofagi pjenastih stanica pod uticajem ox-LDL holesterola izlučujui citokine,  i ometaju sintezu NO. Zbog ometanja funkcije NO dolazi do izmjenjenog funkcionisanja endotela, posebno oštećenog, što se očituje lučenjem vazokonstrikcijskih činilaca, primjerice endotelina-1 (Ross, 1999).
HDL ima mnogostruke učinke i može spriječiti aterogeni proces na nekoliko razina. Najpoznatija je istjecanje holesterola iz pjenastih stanica i sprječavanje nastanka pjenastih stanica. HDL također sprečava oksidirajuću modifikaciju LDL-a unutar intime krvnih sudova. Za HDL je dokazano da koči citokinima pobuđeni izražaj adhezijskih proteina te inhibira MCP-1. HDL je također antitrombotičan i antiapoptotičan. Opće je prihvaćeno da 1%-tni porast HDL-kolesterola pretkazuje 1%-tno smanjenje koronarnih događaja, i to neovisno o promjenama u koncentraciji LDL-kolesterola. HDL ima antiupalni učinak.. ApoA-I i lizosfingolipidi su odgovorni za mnoge antiupalne učinke HDL-a. Oksidirani holesterol LDL može povećati ekspresiju citokina (IL-1ß, TNF-α, IL-6 i IL-8) u endotelnim stanicama. Nakon tog događaja slijede vaskularne molekule stanične adhezije, VCAM-1 i ICAM-1. Izolirani HDL i uspostavljeni HDL inhibiraju ekspresiju tih citokina u izoliranim endotelnim stanicama. U tijeku su daljnje studije čiji je cilj razjašnjenje utjecaja HDL-a na ekspresiju adhezijskih molekula endotelnih stanica (Blaton i sar., 2008).
Aktivirane endotelne stanice i makrofazi luče faktore rasta, koji potiču aktivaciju i migraciju glatkih mišićnih stanica iz medije u intimu krvnog suda i njihovo proliferisanje. Ukoliko inflamatorni odgovor nije efikasan da neutrališe i ukloni uzročne agense, proces se nastavlja bez ograničenja stimulišući migraciju glatkih mišićnih stanica u područje inflamacije i njhovu proliferaciju. Zahvaljujući fenomenu “remodulacije” zadebljanje zida se kompenzuje postepenom dilatacijom prema vani, tako da je lumen arterije još uvjek nepromjenjen (Stary i sar., 1995).
Ključni patofiziološki mehanizmi ateroskleroze i njenih komplikacija su protrombotičko i proinfalamatorno stanje. Protrombotičko stanje udruženo je sa povišenim nivoom fibrinogena, PAI-1, tPA, faktora VII koagulacije, Von Willebrand faktorom, agregacijom trombocita i GP IIb/IIIa  receptorima (Carr, 2001; Calles-Escandon i sar., 1998; Tschoepe i sar., 1990).
Pro-inflamatorno stanje je udruženo sa povišenim CRP, serum amiloid  proteinom, IL-6, TNF-alfa i ICAM-1 molekulama (Ross, 1999).   Novije studije sugeriraju da je fibrinolitička disfunkcija visok  riziko faktor za kardiovaskularne bolesti u MS (Sesso i sar., 2003).
Koncentracija CRP-a povezana je s nizom različitih stanja i bolesti u organizmu, poput uzimanja hormonske nadomjesne terapije, s pušenjem, hroničnim infekcijama (npr. periodontalna bolest), hroničnim upalama (npr. reumatoidni artritis), HA, niskom koncentracijom HDL holesterola, visokom koncentracijom triglicerida, gojaznošću, IR, MS i T2DM (Sorrentino, 2005).
Santos i saradnici (2005) su pronašli povezanost CRP-a s MS. Koncentracija CRP-a bila je povišena u prisutnosti središnjeg tipa gojaznosti, povišenog krvnog tlaka, povišene koncentracije triglicerida i glukoze na tašte, s dodatnim porastom CRP-a za svaku dodatnu sastavnicu koja je bila prisutna, a najvažnije odrednice koncentracije CRP-a bile su središnji tip gojaznosti i povišeni krvni tlak.
Ridker i suradnici (2004) predložili su da se koncentracija CRP-a uvrsti u definiciju MS kao jedna od njegovih sastavnica na temelju podataka iz literature koji govore o tome da je CRP nezavisni prediktor rizika za CHD i T2DM, korelira s IR, a i praktičan je za korištenje u svakodnevnom radu liječnika.
Ridker i saradnici u kohortnom istraživanju na ženama iz 2003. godine pokazali su da su žene koje su imale i MS i povišenu koncentraciju CRP-a imale dvostruko veći relativni rizik za incidentni kardiovaskularni događaj u odnosu na žene koje su imale MS i nisku koncentraciju CRP-a.
Fibrinogen je jedan od ključnih proteina u kaskadi zgrušavanja krvi, ali je ujedno i jedan od proteina akutne faze i zbog toga njegova koncentracija može biti povišena u bilo kojem obliku upale. Takoder, povišena koncentracija fibrinogena dovodi se u vezu s rizicima za razvoj KVB, (Welsh i sar., 2008), poput središnjeg tipa gojaznosti i inzulina (Mertens i Van Gaal, 2002), ali i s MS (Panagiotakos i sar., 2007).
Onat i saradnici (2008) pokazali su povezanost koncentracije fibrinogena u plazmi s novodijagnosticiranim MS u kohortnom istraživanju na reprezentativnoj populaciji Turske, i to neovisno od njegovih sastavnica kod muškaraca, dok takva povezanost nije identificirana kod žena. Povišena koncentracija fibrinogena, s druge strane, bila je povezana sa sistoličkim tlakom, CRP-om i pušenjem kod muškaraca, te s dobi kod žena.

Hiperfibrinogenemija je posebno česta u bolesnika s MS, T2DM, hiperinzulinemijom, povišenim small dense LDL-holesterolom, oralnim kontraceptivima i akutnom fazom inflamacije. Fibrinogen povećava viskoznost plazme i agregaciju trombocita (Lee i sar., 1999; Becker i sar., 1996; Toss i sar., 1997).
Tkivni plazminogen aktivator antigen (t-PA) je produkt endotelnih stanica, jako je povezan sa drugim vaskularnim riziko faktorima i signifikantno je udružen sa nastankom CHD, preko MS i T2DM (Lowe i sar., 2004).
U istraživanju Svendsena i saradnika iz 1996. godine, koncentracija tPA bila je u korelaciji s MS, koncentracijom triglicerida, glukoze na tašte, sistoličkim krvnim tlakom, HDL holesterolom i omjerom abdominalnog i ukupnog masnog tkiva.  Niska aktivnost tPA kod osoba s gojaznošću središnjeg tipa može se objasniti pomoću povišene koncentracije PAI-1 (Eliasson i sar., 2003). Uz visoke koncentracije fibrinogena, i koncentracija tPA je jedan od nedavno identificiranih faktora rizika za razvoj KVB (Svendsen i sar., 1996).
Kod uznapredovalih aterosklerotskih naslaga antioksidativna svojstva mokraćne kiseline se mijenjaju i ona postaje prooksidans, dodatno doprinoseći oksidaciji lipoproteina u plaku i napredovanju ateroskleroze, iako u početnim fazama aterosklerotskog procesa mokraćna kiselina doista djeluje antioksidativno. Kao odraz ovih nalaza, mokraćna kiselina smatra se pokazateljem rizika za razvoj KVB i bolesti bubrega (Hayden i Tyagi, 2004).  Tako su Short i saradnici (2005) pokazali da je mokraćna kiselina bila povezana s obolijevanjem i smrti od KVB.
Vrlo se intenzivno istražuje i povezanost mokraćne kiseline (URCA) s MS. Jedna od hipoteza govori o tome da fruktoza u hrani i osvježavajućim bezalkoholnim pićima (ali ne iz voća) dovodi do porasta serumske koncentracije URCA, (Gao i sar., 2007), koja se zatim može dovesti u vezu s rizikom za obolijevanje od MS, jer URCA djeluje inhibitorno na sintezu dušikova oksida (NO) koji je potreban za djelovanje inzulina u prijenosu glukoze u stanice (Nakagawa i sar., 2005). U presječnim istraživanjima koncentracija URCA korelirala je sa sastavnicama MS; gojaznošću, HTA, hipertrigliceridemijom, smanjenom koncentracijom HDL holesterola, IR i hiperinzulinemijom (Niskanen i sar. 2006).PAI-1 je povišen u MS. Dokazana je pozitivna korelacija između PAI-1 sa inzulinom, trigliceridima i visceralnom gojaznosti (Calles- Escandon i sar., 1998).
Trombotički potencijal agregacije je udružen sa MS. Aktivirana agregacija luči faktore rasta (TGF-beta), vazokonstriktivne tvari kao što su tromboksan i serotonin (Chesney i sar., 2000).
Kontinuirana inflamacija rezultira daljem povećanjem broja makrofaga i limfocita koji migriraju iz krvi, umnožavaju se unutar lezije i oslobadjaju hidrolitičke enzime, citokine i faktore rasta koji doprinose daljem oštećenju. Nagomilavanje holesterola u makrofazima i glatkim mišićnim stanicama  vremenom uzrokuje nastanak morfoloških promjena, tzv. masnih tračaka i pruga  na zidovima krvnih sudova. Ove promjene tek neznatno sužavaju lumen, ne uzrokuju kliničke simptome i reverzibilne su ukoliko se obnovi integritet endotela. Međutim, ponovljena hronična oštećenja  endotela, a osobito ako je količina LDL holesterola stalno prisutna, opisana pojava ne nestaje, već se širi (Libby, 1995; Falk i sar., 1995).
Treba posebno naglasiti da je umjerena hipertrigliciridemija (od 2 do 5 mmol/l) opasna za aterosklerozu, a još je više aterogena ako HDL holesterol snižen. Kad je serumska vrijednost TR veća od 8 mmol/l, postoji velika opasnost od pankreatitisa, a na aterosklerozu posebno ne utječe (Assman i sar., 1996). Hipertrigliceridemija je povezana sa povećanom produkcijom visoko aterogenih VLDL čestica (Haffner i sar., 1990)
Aterogene lezije se primarno javljaju unutar intime krvnog suda, a u svom razvoju polaze od masnih pruga i difuznog zadebljanja intime, preko fibrolipidnog plaka, pa sve do razvijenih lezija komplikovanih trombozom, hemoragijom ili kalcifikacijama (“komplikovane lezije”) (Bakić M, 2007).
Prva i najkarakterističnija lezija uznapredovale ateroskleroze je aterosklerotični plak. On se sastoji od lipidima bogate srži u centralnom delu ekscentrično zadebljale intime. Površinu plaka okrenutu lumenu pokriva fibrozna kapa. Centralni deo plaka je ispunjen žitkim kašastim sadržajem, koji nastaje povećanjem i konfluiranjem malih kolekcija ekstracelularnih lipida. Lipidi (pretežno LDL) dospevaju u krvni prostor direktno, insudacijom iz plazme ili procesom endocitoze od strane makrofaga, putem scavenger receptora nakon oksidativne modifikacije i akumulirani indirektno posle nekroze makrofaga prepunjenih lipidima. Vremenom se u plaku povećava i sadržaj vezivnog tkiva, koje se sastoji pretežno od kolagena i glatkih mišićnih ćelija (Kinley, 2005).
Rastuća fibrolipidna ploča u aterosklerozi je supstrat za razvoj akutnih trombotičnih komplikacija (Bakić M, 2007).
Glavne determinante vulnerabilnosti plaka su veličina i sastav ateromatozne srži, debljina fibrozne kape koja pokriva plak, akutna inflamacija unutar kape i zamor kape usled opterećenja. Predilekciono mesto za rupturu plaka je rubni region, gde je fibrozna kapa najtanja i infiltrisana makrofagima. Dezintegracija fibrozne kape praćena je iznenadnim izlaganjem visokotrombogene kaše protoku krvi (Bakić M, 2007).
U MS i T2DM na prethodno rupturiranom plaku ili intaktnom plaku, može se javiti iznenadna tromboza usljed promjena u funkciji trombocita, koagulaciji i/ili fibrinolizi, što je verovatno važan mehanizam odgovoran za potpunu okluziju krvnog suda i pojavu infarkta (Bakić M, 2007).
Štetna uloga makrofaga posle rupture plaka ogleda se u podsticanju generisanja trombina i luminalne tromboze putem tkivnog faktora. Tkivni faktor je integralni membranski protein, koji se veže za faktor VII/VIIa i inicira koagulacionu kaskadu. Uznapredovale lezije su često udružene sa lokalizovanim proširenjem dela krvnog suda koji zauzimaju. Ovako nastale aneurizme mogu sadržati muralne trombe, a delići tromba koji se otkidaju u sistemsku cirkulaciju mogu dovesti do embolije. Čak i u odsustvu komplikovanih lezija, sa napredovanjem ateroskleroze, sve više se sužava lumen krvnog suda, remeti se protok krvi i raste rizik od daljeg oštećenja endotelnih ćelija i time se zatvara začarani krug. Suženje lumena krvnog suda praćeno je tkivnom hipoksijom, a zbog smanjene elastičnosti krvnih sudova povećava se krvni pritisak. Time se povećava mogućnost rupture izmenjenog zida krvnog suda i posledičnog izlivanja krvi u okolno tkivo, naročito u uslovima naglog i većeg porasta krvnog pritiska (Anonymous, 2001; Savić, 2004).
Osobe koje su imale MS imale su i uznapredovaliju aterosklerozu i povećanu koncentraciju PAI-1. U podlozi povećanog rizika za obolijevanje od KVB, koji se pripisuje MS, nalazi ateroskleroza i poremećeni proces fibrinolize (Anand i sar., 2003).
U MS visceralno masno tkivo produkuje adipokine koji obuhvataju TNF-α, IL-6, PAI-1, rezistin, adiponektin, angiotenzinogen i druge činioce, koji utiču na sistemski metabolizam, inflamaciju, disfunkciju endotela i trombozu. (Steinberger i Daniels, 2003). Svi adipokini, s izuzetkom adiponektina, doprinose IR, hroničnoj inflamaciji i disfunkciji endotela (Goran i sar., 2003; Bays i sar., 2004). Adiponektin je protektivni protein koji stimuliše aktivnost insulina, smanjuje inflamaciju endotela, inhibiše proliferaciju glatkih mišića krvnih sudova, suprimira transformaciju makrofaga u pjenaste ćelije i povećava klirens slobodnih masnih kiselina (SMK) i triglicerida (Freedman i sar., 2001; Trujillo i Scherer, 2005).
Adiponektin ima antiinflamatornu i antiaterogenu ulogu. Oslobađanje protektivnog adiponektina redukovano je kod gojaznih osoba (Evnatten i sar., 2006; Naghavi i sar., 2003).
Koncentracije adiponektina su u obrnutoj srazmjeri sa drugim markerima inflamacije. Otuda, niski nivoi adiponektina ukazuju na porast rizika od kardiovaskularnih bolesti (Weiss i sar., 2004).
Ubrzana aterogeneza povezana s IR u MS uslovljena je hiperkoagulabilnošću krvi, poremećenom fibrinolizom i toksičnom kombinacijom oštećenja endotela hroničnom subkliničkom inflamacijom, oksidativnim stresom i hiperglikemijom (Nesto, 2004). IR je neovisan rizični faktor za KVB i može dovesti do makrovaskularnih komplikacija mnogo prije očitovanja ostalih obilježja MS (Blaton i sar., 2008).
MS povećava rizik za obolijevanje od različitih bolesti, a najznačajnije medu njima su T2DM, KVB i bolesti bubrega. Osobe koje imaju MS imaju i povećani rizik od smrti od KVB, ali i povećanu razinu ukupne smrtnosti (Reynolds, 2005). Takođe, MS može da se manifestuje i čitavim spektrom drugih stanja, kao što su steatozna jetra i sleep apneja (Gami i Somers, 2004; Tasali i Ip, 2008).
Abdominalno masno tkivo je glavni izvor SMK, za koje je pokazano da imaju proaritmijski efekat. Abdominalna gojaznost jeste važan prediktor lošeg kliničkog ishoda, kao što je iznenadna smrt. (Micić i sar., 2010). Gojaznost je povezana sa značajnim zdravstvenim problemima u pedijatrijskoj populaciji i važan je faktor rizika morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi (Caprio i Weiss, 2005).
Gojaznost i IR u djece stvara predispoziciju za vaskularne komplikacije u kasnijem životu. Izrazita gojaznost već u uzrastu od 9. do 11. godine dovodi do smanjenja elastičnosti karotidnih arterija, a gojaznost u adolescenciji do zadebljanja intime i medije karotidnih arterija u mladih odraslih osoba (Bokor i sar., 2008). Gojaznost je povezana s ranim nastankom hroničnih bolesti poput bolesti koronarnih krvnih žila, povišena krvnog tlaka, T2DM, hiperlipoproteinemije, bolesti jetre i nekih zloćudnih bolesti (Dietz i Gortmakes, 1985). Tako su Fontaine i saradnici (2003) pokazali da gojaznost ima veliki negativni učinak na dugovječnost, jer je osobama koje su bile izrazito gojazne životni vijek bio skraćen za 5 do čak 20 godina. Posljedice gojaznosti su brojne i uključuju niz zdravstvenih problema, od upale zglobova, bolova, poremećaja sna, zaduhe prilikom blažeg napora, pojačanog znojenja, pa sve do društvene obilježenosti i izdvojenosti, što može dovesti do smanjenja kvalitete života i do depresije (Lawrence i Kopelman, 2004).



















Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.